Biotinidase-Mangel

Häufigkeit: ca. 1:80.000

Klinische Symptome: Hautveränderungen, Stoffwechselkrisen, zerebrale Krampfanfälle, neurologische Symptome, geistige Behinderung

Ursache:  Defekt der Biotinidase (schwerer Defekt: Restaktivität <10%, partieller Defekt: Restaktivität 10-30%)

Nachweis im Screening: Bestimmung der Biotinidase-Aktivität

Methode: Photometrie

Weitere Diagnostik: Biotinidase-Aktivität im Serum, Molekulargenetik

Falsch positive Ergebnisse: Zerstörung der Enzyms auf der Testkarte (z.B. durch Wärme)

Falsch negative Ergebnisse: Z.n. Transfusion

Therapie: Biotinsubstitution

Klassische Galaktosämie (Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel (GALT, Gal-PUT))

Im Neugeborenen-Screening wird in unserem Labor die klassische Form, der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel (GalT) sowie der Galaktokinase-Mangel durch Bestimmung der Galaktose und des Galaktose-1-Phosphates erfaßt. Die letztere Bestimmung ist nur möglich, wenn das Neugeborene Galaktose, z.B. in Form von Muttermilch, zu sich genommen hat.

Häufigkeit: 1:40.000

Klinische Symptome: Trinkschwäche, Ikterus, Leberfunktionsstörung

Ursache: Defekt der Galaktose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase

Nachweis im Screening: Enzymaktivitätsmessung; Galaktose + Gal-1-Phosphat-Konzentration

Methode: Fluorimetrischer Test (Enzymaktivität), photometrischer Test (Galaktose-Konzentration)

Weitere Diagnostik: Enzymaktivität im Flüssigblut, Mutationsanalyse, Gal-1-Phosphat im Vollblut

Falsch positive Ergebnisse: Zerstörung der Enzyms auf der Testkarte (z.B. durch Wärme oder verlängerte Transportzeit)

Falsch negative Ergebnisse: Z.n. Transfusion

Therapie: lebenslange laktosefreie, galaktosearme Diät

Phenylketonurie (PKU, Hyperphenylalaninämie (HPA)

Häufigkeit: 1:10.000

Klinische Symptome: geistige und statomotorische Entwicklungsstörung

Ursache: Defekt der Phenylalaninhydroxylase (selten Tetrahydrobiopterin-Mangel)

Nachweis im Screening: erhöhte Phenylalanin-Konzentration bzw. Erhöhung des Phenylalanin/Tyrosin-Quotienten

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Enzmyaktivität, BH4-Test, Mutationsanalyse

Falsch positive Ergebnisse: Leberfunktionsstörungen, Aminosäuren-Infusion

Falsch negative Ergebnisse: bei zeitgerechter Blutentnahme: keine

Therapie: spezifische (Phenylalanin-arme) Diät, ggf. Tetrahydrobiopterin-Substitution

Hyperphenylalaninämie (HPA): Phenylalanin < 600µmol/L, nicht diätpflichtig

Ahornsirupkrankheit (MSUD)

Häufigkeit: 1:200.000

Klinische Symptome: Erbrechen, Lethargie, Krampfanfälle, metabolische Enzephalopathie

Ursache: Defekt im Enzymkomplex der verzweigtkettigigen 2-Ketosäure-Dehydrogenase (BCKA-DH)

Nachweis im Screening: Erhöhte Konzentrationen von Leucin/Isoleucin und Valin, Erhöhung des Quotienten Leu+Ile/Phe

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Second-Tier-Test: Allo-Isoleucin-Bestimmung mittels LC-MS/MS

Weitere Diagnostik: quantitative Aminosäurenanalyse, organische Säuren im Urin, Enzymaktivität in Fibroblasten, Mutationsanalyse

Falsch positive Ergebnisse: Aminosäuren-Infusion

Falsch negative Ergebnisse: milde Formen

Therapie: immer über pädiatrische Stoffwechselzentren

Tyrosinämie Typ I

Häufigkeit: 1:135.000 (Zentraleuropa)

Klinische Symptome: schweres Leberversagen, Blutungen, Erbrechen, Sepsis, Nierenfunktionsstörungen

Ursache: Defekt im Abbau der Aminosäure Tyrosin (defektes Enzym: Fumarylacetacetat-Hydrolase (FAH))

Nachweis im Screening: Erhöhte Konzentration von Succinylaceton, das bedingt durch den Rückstau von Maleylacetacatat und Fumarylacetacetat vermehrt gebildet wird

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Succinylaceton im Urin, Trockenblut, Serum, Fruchtwasser, quantitative Aminosäurenanalyse, organische Säuren im Urin, Gerinnungsparameter, Transaminasen, AFP, molekulargenetische Untersuchung; im weiteren Verlauf: Succinylaceton und das Medikament NTBC (Orfadin®), Aminosäuren (Met, Tyr, Phe)

Falsch positive Ergebnisse: Nierenfunktions-Störungen

Falsch negative Ergebnisse: milde Formen, akzelerierte Form der Tyrosinämie Typ I

Therapie: immer über pädiatrische Stoffwechselzentren

Mittellangkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD-Mangel)

Häufigkeit: 1:10.000

Klinische Symptome: Stoffwechselkrisen, Koma, letaler Verlauf möglich

Ursache: Defekt der Medium Chain Acyl-CoA-Dehydrogenase

Nachweis im Screening: typisches Metabolitenmuster mit Konzentrationserhöhung der mittelkettigen Acylcarnitine sowie Erhöhung der Quotienten C8/C2, C8/C10, C8/C12

Methode: Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: erneut TMS-Profil, Enzymaktivität in Lymphozyten, Molekulargenetik.

Falsch positive Ergebnisse: ggf. bei MCT-Gabe, Valproat-Therapie

Falsch negative Ergebnisse: bei ausgeglichener und anaboler Stoffwechsellage möglich

Therapie: Vermeidung von Fastenperioden >4-6 Std., ggf. Carnitingabe

Long Chain 3-Hydoxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD), mitochondrielles trifunktionales Protein-Defekt (mTFP)

Häufigkeit: ca 1:200.000

Klinische Symptome: Manifestation schon in den ersten Lebenstagen möglich, Stoffwechselkrisen, Koma, Kardiomyopathie, Hepatopathie. In einigen Fällen mütterliches HELLP-Syndrom.

Ursache: Defekt der Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) bzw. des trifunktionellen Proteins (TFP)

Nachweis im Screening: typisches Metabolitenmuster mit Konzentrationserhöhung der langkettigen hydroxylierten Acylcarnitine (v.a. C16-OH, C18:1-OH)

Methode: Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Enzymaktivität in Fibroblasten oder Lymphozyten, Molekulargenetik.

Falsch negative Ergebnisse: bei anaboler Stoffwechsellage möglich

Therapie: Mittelkettige Triglyceride, Vermeidung von Fastenperioden, reduzierte Aufnahme langkettiger Fettsäuren

Very long chain acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

Häufigkeit: ca. 1:100.000

Klinische Symptome: Kardiomyopathie, Hepatopathie, hypoketotische Hypoglykämie, Skelettmuskelbeteiligung. Milde Form: Spätmanifestation mit Myopathie

Ursache: Defekt der (über-)langkettigen Acyl-CoA-Dehydrogenase (veryl long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, (VLCADD))

Nachweis im Screening: Konzentrationserhöhung C14:1, Quotient C14:1/C12:1 erhöht

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Enzymaktivität in Fibroblasten oder Lymphozyten, Molekulargenetik.

Anmerkung: ein unauffälliger Befund im Neugeborenen-Screening schließt das Vorliegen eines VLCAD-Mangels nicht aus!

Therapie: Mittelkettige Triglyceride, Vermeidung von Fastenperioden, reduzierte Aufnahme langkettiger Fettsäuren

Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I (CPT1)-Mangel

Häufigkeit: selten

Klinische Symptome: hypoketotische Hypoglykämie, Krampfanfälle, Koma, Hepatopathie, renal-tubläre Azidose. Manifestation i.A. innerhalb der ersten zwei Lebensjahre

Ursache: Defekt der Carnitin-Palmitoyl-Transferase 1 (gestörter Transport der langkettigen Acylcarnitine in die Mitochondrien)

Nachweis im Screening: freies Carnitin erhöht, Konzentration der langkettigen Acylcarnitine vermindert: Quotient Carnitin/[C16+C18] erhöht.

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Enzymaktivität in Fibroblasten, Molekulargenetik. Organische Säuren im Urin: keine Dicarbonazidurie

Therapie:Mittelkettige Triglyceride, Vermeidung von Fastenperioden, reduzierte Aufnahme langkettiger Fettsäuren, Notfallregime

Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II (CPT2)-Mangel

Häufigkeit: selten

Klinische Symptome: Hypoketotische Hypoglykämie, Hepatopathie, hepatische Enzephalopathie, Krampfanfälle. Verschiedene Verlaufsformen (schwere neonatale, infantile sowie milde Erwachsenenform

Ursache: Defekt der Carnitin-Palmitoyl-Transferase 2

Nachweis im Screening: erhöhte Konzentration der langkettigen Acylcarnitine. Quotient [C16+C18:1]/C2 erhöht

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Differenzialdiagnose: CACT-Mangel

Weitere Diagnostik: Enzymaktivität in Lymphzyten oder Fibroblasten. Mutationsanalyse. Organische Säuren: keine bzw unspezifische Dicarbonazidurie.

Therapie: Mittelkettige Triglyceride, Vermeidung von Fastenperioden, reduzierte Aufnahme langkettiger Fettsäuren, Notfallregime. Intensivtherapie bei schwerer neonataler Form

Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT)-Mangel

Häufigkeit: selten

Klinische Symptome: Lethargie, Trinkschwäche, Kardiomyopathie, Hepatopathie, Hyperammonämie. Häufig lethaler Verlauf

Ursache: Defekt der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase

Nachweis im Screening: erhöhte Konzentration der langkettigen Acylcarnitine, Quotient [C16+C18:1]/C2 erhöht

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Differenzialdiagnose: CPT2-Mangel

Weitere Diagnostik: Enzymaktivität in Lymphozyten oder Fibroblasten. Mutationsanalyse.

Therapie: Intensivtherapie bei schwerer Form. Mittelkettige Triglyceride, Vermeidung von Fastenperioden, reduzierte Aufnahme langkettiger Fettsäuren

Glutaracidurie Typ I (GA I)

Häufigkeit: ca. 1:100.000

Klinische Symptome: Makrozephalie, enzephalopathische Krise; in den ersten Lebensmonaten oft unauffällig.

Ursache: Defekt der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase

Nachweis im Screening: erhöhte Glutarylcarnitinkonzentration (C5DC)

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Carnitin und Acylcarnitine im Plasma, organische Säuren im Urin, Enzymaktivität in Lymphozyten oder Fibroblasten, Mutationsanalyse

Therapie: Carnitingabe, Notfallprotokoll, spezifische Diät

Falsch negative Ergebnisse: bei Carnitinmangel sowie abhängig von der Stoffwechsellage möglich.

Isovalerianazidämie (IVA)

Häufigkeit: ca 1:100.000

Klinische Symptome: neonatale Form: akute Dekompensation mit enzephalopathischer Erkrankung. Chronisch-intermittierende Form mit Episoden von Erbrechen, Lethargie, Koma.

Ursache: Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase

Nachweis im Screening: erhöhte Isovalerylcarnitin-Konzentration (C5)

Methode: Tandemmassenspektrometrie (MS/MS)

Weitere Diagnostik: Carnitin und Acylcarnitine im Plasma, organische Säuren im Urin, Enzymaktivität in Lymphozyten oder Fibroblasten, Mutationsanalyse

Therapie: Carnitingabe, Notfallprotokoll, spezifische Diät

Differenzialdiagnose: 2-Methylbutyryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Falsch positive Ergebnisse: C5-Erhöhung durch Pivaloylcarnitin bei Gabe Pivalinsäure-haltiger Antibiotika (in Deutschland nicht eingesetzt, da nicht zugelassen)

Konnatale Hypothyreose

Häufigkeit: ca 1:4000

Klinische Symptome: (konnatale Hypothyreose): schwere geistige und körperliche Behinderung.

Ursache: Fehlanlage der Schiddrüse (Aplasie, Hypoplasie, Ektopie), selten genetisch bedingt.

Nachweis im Screening: TSH (Thyreoida stimulierendes Hormon) stark erhöht.

Methode: Immunoassay

Weitere Diagnostik: TSH, fT3, fT4 im Serum. Schilddrüsensonographie. (Vergl.Angeborene primäre Hypothyreose: Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle" auf den Webseiten der AWMF)

Falsch positive Ergebnisse: Lebensalter <36 Std: Der Geburtsstress (Kältereiz) führt zu einem vorübergehenden TSH-Anstieg. Transiente Hypothyreose durch Jodbelastung (jodhaltige Desinfektionsmittel, jodhaltige Röntgenkontrastmittel), Therapie mit Thyreostatika in der Schwangerschaft, Übertragung mütterlicher Schilddrüsenantikörper über die Plazenta.

Falsch negative Ergebnisse: unter Katecholamingabe. Hypothyroxinämie bei Frühgeborenen (<32 SSW).

Therapie: Thyroxin-Substitution

Adrenogenitales Syndrom (congenitale adrenale Hyperplasie - CAH)

Häufigkeit: ca. 1:10.000

Klinische Symptome: verminderte Stresstoleranz, Virilisierung bei Mädchen, Salzverlustkrise (Erbrechen, Exsikkose, Hyperkaliämie, Azidose, Hyponatriämie)

Ursache: 21-Hydroxylase-Mangel (ca.95% der Fälle).

Nachweis im Screening: 17-Hydroxyprogesteron deutlich erhöht.

Methode: Immunoassay

Weitere Diagnostik: Second-Tier-Test: Steroidprofil mittels LC-MSMS. Molekulargenetik

Falsch positive Ergebnisse: Lebensalter <36 Std., Stress (schwere Erkrankung), Frühgeburtlickeit

Falsch negative Ergebnisse: Steroidhormongabe während der Schwangerschaft

Therapie: Hormonsubstitution

Schwere kombinierte Immundefizienz (SCID)

Häufigkeit: ca. 1:58.000

Klinische Symptome: lebensbedrohliche, schwer verlaufende Infektionen in den ersten Lebenstagen kurz nach Geburt

Hinweis: Bei fehlenden TREC (Kopienzahl 0 oder 1, urgent positiv) handelt es sich um einen immunologischen Notfall!

Ursache: schwerer Mangel an T-zellen und naiver T-Zellen

Nachweis im Screening: verminderte oder fehlende T-cell receptor excision circles (TREC)

Methode: Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

Weitere Diagnostik: qualifizierte FACS-Analyse in einem zertifizierten Zentrum (siehe Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie e.V.: www.kinderimmunologie.de)

Falsch positive Ergebnisse: Frühgeburtlichkeit, andere Erkrankungen, syndromale Erkrankungen, weitere T-Lymphopenien

Falsch negative Ergebnisse: atypische Formen

Therapie: Isolation, allogene Stammzelltransplantation

Spinale Muskelatrophie (SMA)

Häufigkeit: ca. 1:7.000

Klinische Symptome: Muskuläre Hypotonie (floppy infant), proximal betonte Muskelschwäche, Verlust motorischer Fähigkeiten, auffallendes Atemmuster mit Zwerchfellatmung, Glockenthorax, Muskelzucken (Faszikulationen, Zungenfaszikulationen), reduzierte Ausdauer als erstes Symptom einer Muskelschwäche, auffälliges Gangbild, Muskelkrämpfe Muskelatrophie; Einteilung in unterschiedliche Schweregrade der Erkrankung und des Erkrankungsbeginns (SMA 1-4; non-Sitter, Sitter, Walker)

Hinweis: Eine frühzeitige Bestätigung des Ergebnisses aus Vollblut sowie die zeitnahe Vorstellung des Kindes in einem empfohlenen Behandlungszentrum ist notwendig

Ursache: homozygote Deletion der Exons 7 und 8 oder nur des Exons 7 des Survival Motor Neuron 1 (SMN1) Gens auf Chromosom 5q13.2 (ca. 95% aller Fälle)

Nachweis im Screening: Homozygotie des SMN1-Gens

Methode: Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

Weitere Diagnostik: molekulargenetische Diagnostik, Bestimmung der SMN2-Kopienanzahl (kann aus vorhandener Trockenblutprobe nachgefordert werden)

Falsch positive Ergebnisse: Störungen der PCR-Reaktion

Falsch negative Ergebnisse: atypische Formen, eine Compound-Heterozygotie für die Deletion und eine Punktmutation im SMN1-Gen (ca. 4%) kann aus methodischen Gründen im Neugeborenen-Screening nicht erkannt werden

Therapie: je nach Anzahl der Kopien und der Schwere der Erkrankung wird eine individuelle Therapie (medikamentös, Genersatztherapie) festgelegt